Ciência

A rota para a célula influencia o resultado da infecção por Sars-Cov-2

A microscopia eletrônica revela os estágios iniciais do processo de infecção pelo Sars-Cov-2 com ampliação de 40.000 vezes. Quatro coronavírus podem ser vistos ligados a cavidades na membrana celular por meio de suas proteínas espigas alongadas. Esses vírus estão agora preparados para serem absorvidos pelas células nas vesículas. Também pode ser observado um único vírion internalizado, localizado em uma vesícula intracelular com uma capa protéica característica.

Uma proteína de superfície ajuda os vírus a entrar nas células. Isto tem consequências de longo alcance para a infecção.

Como exatamente as partículas do Sars-Cov-2 entram nas células hospedeiras? Uma equipe internacional liderada pelo Dr. Richard Brown do grupo de Virologia Computacional do Dr. Daniel Todt no Departamento de Virologia Molecular e Médica da Ruhr University Bochum, Alemanha, juntamente com pesquisadores do Paul-Ehrlich-Institut, investigou esta questão. Os pesquisadores conseguiram mostrar como a proteína TMPRSS2 atua como auxiliar para trazer o vírus para dentro da célula através do receptor ACE2. Esta captação mediada por TMPRSS2 altera significativamente a resposta imune das células hospedeiras e impulsiona a evolução do vírus. Eles também mostraram que isso se aplica às variantes iniciais do vírus, bem como à variante Omicron mais recente, e funciona não apenas em humanos, mas provavelmente também em animais selvagens, domésticos e de fazenda. Os pesquisadores relatam suas descobertas na revista PNAS de 30 de maio de 2024.

Um papel para os endossomos?

“É indiscutível que a presença de TMPRSS2 torna mais eficiente a entrada de partículas virais nas células hospedeiras”, explica Richard Brown, “mas ainda havia muitas questões sem resposta: como exatamente a entrada na célula melhora? esse efeito só funciona em humanos?” Para chegar ao fundo destas questões, os investigadores usaram um microscópio eletrónico para comparar diretamente a entrada viral nas células que expressam o recetor ACE2 sozinho, com células que expressam ACE2 e TMPRSS2 em conjunto. Como esperado, puderam ver que a presença de TMPRSS2 melhorou a absorção do vírus. “Contrariamente às suposições anteriores, no entanto, foi demonstrado que a entrada celular mediada por TMPRSS2 está associada ao aumento da captação do vírus em vesículas celulares específicas: endossomos”, explica Brown. “Até agora, pensava-se que esta via de entrada contornava os endossomas. Estas observações foram inesperadas e são necessários estudos mais detalhados.”

Além disso, os investigadores observaram que a variante Omicron mais recente também beneficia da presença da proteína TMPRSS2 da mesma forma que as variantes mais antigas. “Embora a variante Omicron não exija a entrada do TMPRSS2, a absorção do vírus nas células hospedeiras também aumenta significativamente quando está presente”, diz Brown.

O que acontece após a entrada

Os pesquisadores também queriam saber o que acontece depois que as partículas do vírus entram nas células hospedeiras. Eles conseguiram mostrar que, para todas as variantes testadas, uma entrada mais eficiente mediada por TMPRSS2 nas células hospedeiras levou ao aumento da replicação do genoma viral, seguida pelo aumento da produção de vírus. As células infectadas reagem a isso com uma resposta imunológica mais forte, o que leva a uma morte mais rápida. O aumento da resposta imune tem influência na evolução do vírus. Se as células hospedeiras reagirem mais fortemente, os vírus com certas mutações revelam-se vantajosos e prevalecem.

Os efeitos potenciadores da entrada do TMPRSS2 não se limitam aos hospedeiros humanos, mas também podem ser observados noutros mamíferos, incluindo as chamadas espécies reservatório, que são hospedeiros naturais dos coronavírus na natureza. “Tomados em conjunto, os nossos dados confirmam que o TMPRSS2 promove amplamente a infecção inicial na interface vírus-hospedeiro e influencia o resultado da infecção, com diferentes espécies de mamíferos tendo o potencial de influenciar a evolução contínua do Sars-Cov-2”, resume Richard Brown.

Bingqian Qu et al.: A captação de SARS-CoV-2 mediada por TMPRSS2 aumenta a ativação imunológica inata, melhora a citopatologia e impulsiona a evolução convergente do vírus, em: Proceedings of the National Academy of Sciences PNAS, 2024, DOI: 10.1073/pnas.2407437121

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